Lumoava plasebo: hyödyistä on tutkimusnäyttöä

Plasebohoito voi olla joskus parempaa kuin tavanomainen hoito. Lumeen vaikutuksia on paljon ja monenlaisia ja niitä on kaikessa hoitamisessa. Laajoja meta-analyyseja plasebon hyödyistä ei ole tehty, koska sen eri muotojen tutkiminen on vasta alussa. Tästä ei kuitenkaan voi päätellä, että plasebo olisi tehotonta, vain ”plaseboa”.

On hyvin tiedossa, että potilaan parantumista auttavat anatomiaan, fysiologiaan ja molekyylibiologiaan nojaavat lääketieteen keinot. Lisäksi potilaan mieli, tunteet ja uskomukset myös vaikuttavat keskeisesti kaikessa hoitamisessa, kuten on osoitettu useissa biolääketieteellisissä tutkimuksissa, esimerkiksi psykosomatiikan ja psykoneuroimmunologian alalla (Benedetti 2014).

Plasebo eli lume tarkoittaa tavallisesti vaikuttamatonta lääkettä tai hoitotoimenpidettä. Käsite on jo lähtökohtaisesti ristiriitainen, sillä on vaikea kuvitella, kuinka vaikuttamaton periaatteessakaan voisi vaikuttaa?

Lume tieteellisen tutkimuksen apuvälineenä ja käytännön elämässä ovatkin kaksi eri asiaa. Pekka Louhiala ja Eija Kalso pitävät termiä osittain harhaanjohtavana. Sen taustalla kun on silmänlume, joka viittaa hämäykseen tai petokseen. Siitähän ei hoitamisessa yleensä ole kysymys, koska itse hoitotapahtumaan, potilaan ja lääkärin tai hoitajan kohtaamiseen liittyvä, toivottu tai ei-toivottu vaikutus on todellinen ilmiö eikä silmänlumetta.

Plaseboon liittyy kielteisiä ja väheksyviä sävyjä, jotka ovat siirtyneet myös plasebovaikutuksen käsitteeseen. Esimerkiksi ilmaisu ”vain plasebovaikutus” on tavallinen, kun viitataan jonkin hoitomenetelmän myönteiseen vaikutukseen silloin, kun puhuja ei pidä sitä teoreettisesti uskottavana. (Louhiala ja Kalso 2014) CAM-hoitojen kritiikissä tämä on yleistä.

Ristiriitaa on pyritty ratkaisemaan erottamalla plasebo ja plasebovaikutus (placebo effect). Aiheesta on kirjoitettu satoja tieteellisiä ja ammatillisia julkaisuja, joista tunnettuja ovat ainakin Fabrizio Benedettin, Daniel Moermanin, Ted Kaptchukin ja Irving Kirschin tutkimukset ja kirjoitukset. Suomessa aihetta ovat pohtineet erityisesti Pekka Louhiala, Raimo Puustinen ja Eija Kalso. Näiden teksteihin tämä kirjoitus pääasiassa nojaa. Kirjoitus ei ole kattava katsaus plasebotutkimuksen, vaan yksi näkökulma.

Plasebokirurgiasta tuloksia

Kuten Moerman (2011) toteaa, monissa tutkimuksissa on osoitettu, että tehottomaksi oletettu hoito onkin aiheuttanut samanlaisia vaikutuksia kuin vaikuttavaksi oletettu ”aktiivihoito”. Esimerkkejä on muun muassa kirurgian, psykiatrian ja kivun hoidon alalta. Plasebolla on myös alennettu verenpainetta ja kolesterolitasoja, vaikutettu hormonitasapainoon sekä lievitetty masennusta ja ahdistusta.

Subjektiivisiin ja toiminnallisiin vaivoihin Moermanin (2011) mukaan potilaskeskeinen lähestymistapa on hyödyllinen. Näitä ovat esimerkiksi migreeni, skitsofrenia, selkäkipu, masennus, astma, post-traumaattinen stressihäiriö, neurologiset häiriöt, kuten Parkinsonin tauti, tulehduksellinen suolistosairaus ja monet muut autoimmuunisairaudet ja mitkä tahansa ilman tunnettua syytä alkaneet vaivat. Potilaskeskeisyys edellyttää, että potilaan kokema hoitotulos on merkittävämpi kuin lääkärin arvio.

Edellä mainituissa tilanteissa ”vaikuttamaton” pilleri voi siis olla yhtä hyödyllinen kuin ”oikea”. Moerman toteaa, että plasebokontrolloiduissa hoitotutkimuksissa yleensä pyritään vakuuttamaan lääkärit, vaikka tämä tieteellinen vakuuttelu olisi potilaille oikeastaan merkityksetön.  Usein oletus siitä, että olisi olemassa oikeanlainen plasebokontrollointi, on virheellinen. Tällä väitteellään Moerman (2011) viittaa artikkelissaan mainitsemaansa Morrisin huomioon, että useimpien käytännössä lääkärintyötä tekevien mielestä tällaisessa oletuksessa on yhtä paljon järkeä kuin siinä, että bensasäiliöön tankataan Earl Gray teetä.

Merkitysvaikutus

Moermanin (2011, 2013) mukaan plasebovaikutus on merkitysvaikutus (meaning effect). Jokainen lääketieteellinen toimenpide (aktiivinen ja ”vaikuttamaton”/inert) sisältää merkityksiä potilaalle. Tämä merkitys nimenomaan on vaikutusta. ”Lääkärin pukeutuminen univormuun eli valkoiseen takkiin luo merkityksiä voimasta ja vallasta. Käytetään kalliita koneita, joilla voidaan katsoa sydämeen ja aivoihin. Kaikki tämä sekä komea sairaalarakennus, sen sisustus, leikkaussalin valot, tietokoneet, maaginen respetinkirjoitusalusta sekä hoivaava sairaanhoitaja lisäävät tehokkuuden tuntua ja merkitystä aivan riippumatta siitä, mitä lääkeitä tai laitteita käytetään.”(Moerman 2011)

Nämä merkitykset luovat odotuksia, jotka voivat dramaattisesti muuttaa hoidon oletettua tehokkuutta. Odotukset heijastuvat mm. opioidien vaikutuksissa sekä potilaan odotuksiin yhteydessä olevissa aivotilojen muutoksissa, jotka näkyvät toiminnallisissa  magneettikuvauksissa (fMRI). Moerman kysyy retorisesti: ”Tarkoittaako tämä sitä, että voisimme kaksinkertaistaa yhdellä tankilla ennen ajamamme mailimäärään pelkästään haluamalla tarpeeksi voimakkaasti? No ei. Mutta ihmiset eivät ole koneita, ja meidän ei pitäisi kohdella heitä sellaisina. Tarvitseeko meidän kontrolloida kaikkia hoitoja osoittaaksemme, että ne ovat spesifisti vaikuttavia. Ehkä riittäisi yksinkertaisesti sen osoittaminen, että hoito tuo merkittävää parannusta potilaan elämään kohtuullisin kustannuksin ja että hoidosta ei ole lyhyellä tai pitkällä aikavälillä kielteisiä vaikutuksia.  Tämä on lopultakin lääketieteen ensimmäinen periaate: ”Älä vahingoita!” (Moerman 2011)

Moerman (2013):  ”People don’t respond to placebos. They respond to what placebos, drugs, clinicians, and others mean and when there are no placebos in the study, they respond to the person who brings it to them. People respond to what we know, think, and feel. . . People respond to what we are told, believe and know. . . People respond to their various cultural backgrounds. . . They respond to language, to caring, to culture, to community, to history. In a word, they respond to meaningful phenomena.”

Plasebon käsite onkin muuttumassa tai oikeastaan on jo muuttunut. Nyt kirjallisuudessa erotetaan selkeästi itse plasebo (ns. vaikuttamaton hoito) ja plasebovaikutus, josta Moerman käyttää tuota nimitystä merkitysvaikutus.

Hoivavaikutus

Pekka Louhiala ja Raimo Puustinen (2014) ehdottavat käytettäväksi termiä hoivavaikutus. Tähän he päätyivät analysoituaan plasebon eri merkityksiä. He kuvaavat eri tapoja ymmärtää plasebo. Vanhin lienee harhautus, huijaus tai petos, joksi se edelleenkin joskus tulkitaan. Ajattelu nojaa siihen perusolettamuksen, että joku todella tietää totuuden jonkin hoitomuodon hyödyttömyydestä ja kun hän silti käyttää tai suosittelee sitä potilaalle, hän huijaa tahallisesti. Toinen tapa soveltaa lumetta hoidossa on, että potilaalle kerrotaan avoimesti, että tämä lääke on tehoton, mutta että voi se silti ehkä auttaa. 

Kolmanneksi, plaseboa voi olla hyvä usko. Sekä hoitajat että hoidettavat uskovat yhdessä johonkin. Esimerkiksi yskänlääkkeiden tehottomuudesta on vahvaa kliinistä näyttöä, mutta niitä myydään silti paljon. Sama alkaa pikkuhiljaa paljastua masennuslääkkeistä. Niiden kliininen näyttö on osoittautunut vaatimattomaksi, mutta niitä myydään paljon. (Gøtzsche 2014)

Neljäs tapa käyttää lumetta on jo historiaa, mutta RCT-kokeiden alkuvuosikymmeninä tutkimukseen osallistuville potilaille valehdeltiin, että he saavat vaikuttavaa lääkettä, vaikka todellisuudessa heille annettiin tutkimustarkoituksessa vaikuttamatonta ainetta. Nykyisin tutkimuksiin osallistuville potilaille kerrotaan, että he saattavat joutua kumpaan tahansa tutkimusryhmään joko oikeaa lääkettä saavaan tai lumeryhmään.  Tämä, tietoon perustuvan suostumuksen merkitys plasebolla on nykyään tutkimuksissa.

Plasebovaikutusta on siis monenlaista.  Lääketieteellisessä kirjallisuudessa puhutaan myös hoitotilanteen vaikutuksesta (conditioning). Eräät tutkijat ovat käyttäneet termiä muistettu hyvinvointi, koska plasebovaikutus johtuu keskushermoston tilasta, joka on tulosta aikaisemmista hyvinvoinnin tuntemuksista.

Plasebo-käsitteen käyttötapojen analyysinsä perusteella Louhiala ja Puustinen ehdottavatkin, että plasebo jätettäisiin puhtaasti tutkimuksen käyttöön ja hoidon yhteydessä puhuttaisiin hoivavaikutuksesta (care effect). Se sisältää ne ilmiöt, jotka hoitotilanteessa osoittautuvat hyödyllisiksi, vaikka itse hoidolla ei ole suoraa todettua syy-yhteyttä paranemiseen. Toisin sanoen, hoivavaikutus on varsinaisen lääketieteellisen tai muun erityisen hoitotoimenpiteen ohella, vieressä tai ulkopuolella tapahtuvaa vaikutusta.

Ehdotus vaikuttaa järkevältä ensiksikin, koska plasebovaikutus on ristiriitainen termi.

Toiseksi, kaikessa hoidossa on hoivavaikutusta, ellei potilas ole tajuton. Tajuttomana hän ei tietenkään tunne eikä tunnista hoivaa eikä muutakaan ympärillään. Hoivavaikutus koskee kaikkea hoitamista, niin lääkäreiden, sairaanhoitajien, terapeuttien, täydentävien hoitajien, sosiaalityöntekijöiden kuin sukulaisten, ystävien ja läheistenkin hoitotoimintaa.

Kolmanneksi, plasebo-termiä käytetään mielivaltaisesti ja manipulatiivisesti esimerkiksi juuri täydentävien hoitojen yhteydessä silloin, kun puhuja ei pidä jotakin hoitoa teoreettisesti vakuuttavan tuntuisena. ”Sehän perustuu plasebovaikutukseen” kuulostaa aivan erilaiselta kuin ”Sehän perustuu hoivavaikutukseen”.

Vaihdetaan sana – vaihtuu merkitys

Kun vaihdetaan sana, vaihtuu merkityskin. Louhiala ja Puustinen arvelevat, että hoiva on neutraalimpi kuin plasebo, koska ei sisällä yllä esitettyjä ristiriitaisia merkityksiä ja kaiken kaikkiaan on vapaa konnotaatioista, sivumerkityksistä. Minun mielestäni sillä on positiivinen konnotaatio. Hoiva tuntuu hyvältä, plasebo ikävältä.

Hoivavaikutus (tai miksi tuota ei-spesifiä hoidon osuutta halutaankaan kutsua) voi olla suuri, pieni tai negatiivinen (nosebovaikutus, pahentava vaikutus) sen mukaan, millainen on hoitotilanne, hoitohistoria, hoitosuhde, millainen hoitajan asenne ja intentio eli tahdonsuunta, mutta sitä ei voi poistaa hoitosuhteesta.

Sitä on kliinisissä kokeissakin, mutta siellä plasebokontrolloiduissa kokeissa, se nähdään häiriötekijäksi päinvastoin kuin käytännön elämän hoitotilanteissa, jossa se on nähtävä auttajaksi.

Kokemusvaikutus

Ehdottaisin pohdittavaksi myös kokemusvaikutus-termin käyttöön ottoa, sillä se kattaa sekä hoitotilanteen, odotukset, hoivakokemukset että muut tunnelmavaikutukset. Tosin termiä on hankala kääntää englanniksi. Ei se kai oikein voi olla experience effect?

Tutkimuksen tehtävä on selvittää, millaista ja minkä asteista ”plasebovaikutus” ja sen tulokset ovat erilaisissa hoitamisen tavoissa: a) virallisissa ja epävirallisissa, b) yhtä erillistä sairautta tai koko ihmistä hoidettaessa ja c) yksilöä tai ryhmää tai yhteisöä hoidettaessa. Jos tutkimuksissa osoittautuu, että se (hoiva) on myös lääkkeettömien hoitojen (esimerkiksi CAM-hoitojen) yhteydessä hyödyllistä, olisi loogista ja inhimillistä käyttää hoivaa nykyistä tehokkaammin ”lääkkeenä” terveydenhuollossa ja sen ulkopuolella aina kun se suinkin on mahdollista.

Irving Kirsch (2013) kehottaakin terveydenhuoltoa tehostamaan plasebovaikutuksen soveltamista käytännön hoitamisessa.

Plasebon vaikutusmekanismit

Plasebon koko vaikutuskirjoa ei tunneta, mutta tiedetään että mekanismeja on useita. Runsas tutkimuskirjallisuus osoittaa, että plasebovaikutus on psykobiologinen tapahtuma. Se on siis kehomielellinen ilmiö. Lumeen mekanismeiksi on esitetty psykologisia mekanismeja kuten a) potilaan odotukset, b) tilannetekijät, c) aikaisemmat kokemukset, oppiminen, sosiaalinen havainnointi sekä neurobiologisia mekanismeja, kuten erilaisten välittäjäaineiden ja neuromodulaattoreiden vapautuminen.(Finniss ym. 2010)

Avoin plasebo

Plasebon on todettu vaikuttavan alaselkäkipua parantavasti myös silloin kun tutkimuksessa potilaille on kerrottu, että he saavat tavanomaisen hoidon lisäksi lumepillereitä.  Carvalhon ja hänen ryhmänsä työ (2016) on ensimmäinen RCT-tutkimus joka osoittaa avoimen plasebon mahdolliset kliinisesti merkittävät hyödyt alaselkäkipujen hoidossa.  Kiinnostavaa oli, että kun tavanomaisen hoidon ryhmä tutkimuksen loppuvaiheessa siirtyi avoimen plasebon hoitoa saavaksi, niin tässä ryhmässä sekä kivut vähenivät että koettu toimintakyky parantui.

Tutkimuksen tulkinnan rajoituksia ovat pieni tutkittavien ryhmä. Subjektiivisten arviointimittarien käyttöä voidaan myös biolääketieteen näkökulmasta pitää rajoittavana tekijänä. Tutkijat perustelevat valintaa kuitenkin näin: Furthermore, despite not having objective markers of changes in any pathophysiology, our results are supported by more than 40 neuroimaging studies of pain conditions that suggests that placebo analgesia is, in fact, correlated with objective changes in quantifiable and specific areas of the brain and relevant neurotransmitters. (Carvalho et al 2016)

Rajoituksistaan huolimatta tutkimus on uudenlainen avaus kehon ja mielen yhteisvaikutusten tutkimukseen. On jo kauan – aina Beecherin kipututkimuksista lähtien tiedetty, että mielellä yhdistettynä  tilannetekijöihin on hoitavaa vaikutusta. Tässä se on osoitettu RCT-kokeessa, jossa on verrattu tavanomaista hoitoa ja avointa plaseboa.

Mitä mieltä kansa on?

Meille kansalaisille on annettu terveysinstituutioiden kautta plasebosta kuva että se on jotakin pahaa ja kielteistä, koska se ei ole oikeaa hoitamista, vaan valetta. Tämä juontaa aikaan jolloin plasebohoitoa pidetiin puoskarointina.

Anne Harrington on tutkinut plasebon historiaa. Hän mainitsee professori Richard Cabotin, joka Harringtonin tavoin toimi aikanaan Harvardin yliopistossa ja kirjoitti, että kaikki plasebo on valhetta ja että pitkällä aikavälillä valhe paljastuu. Harrington toteaa, että Cabotille plasebo on saattanut olla puoskarointia, mutta useimmat lääkärit pitävät sitä yhä edelleen liian hyödyllisenä sivuutettavaksi.  (Harrington 2008) https://liinanblogi.com/2014/11/05/plasebo-flipperissa-nakyy-kaksoissidos/

Hyvä niin, sillä potilaatkaan eivät pelkää plaseboa.

Potilaat eivät vastusta plasebohoitojen käyttöä BMJ:ssä julkaistun kyselytutkimuksen tulosten mukaan.  Kaksi kolmesta kyselyyn osallistuneesta olisi valmis ottamaan vastaan plasebohoitoa kohtalaiseen vatsakipuun, jos tietäisi, että lääkäri sitä suosittelee. (Hull et al 2013) Plasebo näyttää siis olevan kansan keskuudessa varsin hyväksytty asia. Kyselyn mukaan valtaosa vastaajista kyllä tiesi, mitä plasebo tarkoittaa (tätä kysyttiin heiltä erikseen, joten he eivät kuvitelleet plaseboa joksikin vaikuttavaksi lääkkeeksi).

Olisiko ehkä niin, että ihmiset hahmottavat hoitamisen paljon muuksikin kuin tieteellisen näytön tarvitsevaksi lääkkeeksi tai toimenpiteeksi.

Kaksoissokkoistus

Plasebovaikutuksen vuoksi plasebokontrolloiduissa lääketutkimuksissa potilas ei tiedä, mitä lääkettä (oikeaa vai lumetta) hän saa. Kaksoissokkoistuksella myös lääkärin ja hoitajan vaikutusta kontrolloidaan eli pyritään erottamaan se oletetusta, lääkkeen omasta, itsenäisestä vaikutuksesta. Malli perustuu siihen, että lääkeaineella ajatellaan olevat erillinen mieliala- ja tilannetekijöistä irrallinen ja erikseen mitattava vaikutus ihmiskehossa. Tässä ajattelussa kaksoissokkokoe sopii hyvin juuri lääketutkimuksiin, mutta ei ole sielläkään aivan ongelmaton.

Psykoterapioiden ja kehomielihoitojen tutkimukseen tällainen ajattelu sopii harvoin, koska hoidettavan kokemuksia ja tunnetekijöitä sekä mielensisäisiä asioita, kuten mielen avulla hoitamista, pidetään niissä yleensä tärkeinä. Niissä vertailun kohteena ovat yleensä jokin toinen hoito tai hoitamattomuus ei jonotuslistalla olevien potilaiden kokemukset ja niiden muutokset tietyllä aikajaksolla.

Sokkoistusta (eli että potilas ei tiedä mitä hoitoa saa) on joskus hankala tehdä. Esimerkiksi ihminen ei voi meditoida tietämättä meditoiko vai ei. On vaikea myös kuvitella, mitä olisi lumemeditaatio. Joissakin täydentävissä kehomielihoidoissa myös hoitoon olennaisesti liittyvien rituaalien, hoitotilan ja hoitosuhteen sokkoistaminen on mahdotonta.

Lääkärit ja plasebo

”Lääkärintyössä plasebovaikutukset liittyvät paljolti luottamukselliseen potilas-lääkärisuhteeseen. Sen toteutuminen vaatii lääkäriltä ammattitaitoa (tietää antamiensa hoitojen olevan tehokkaita), potilaan ymmärtämistä (empaattisuutta) ja hyvää kommunikaatiotaitoa. Terveydenhuollon järjestelmän tulisi mahdollistaa tämän tärkeän lääkärin työvälineen käyttö.” (Louhiala ja Kalso 2014)

CAM ja plasebo

CAM-tutkimus on osoittanut, että monista hoitomuodoista on hyötyä: oireet lievittyvät ja olotila kohentuu. Joissakin tutkimuksissa on osoitettu hoitojen plasebotasoinen vaikutus, toisissa sen ylittävä. Laajoja meta-analyysejä on vähän samasta syystä kuin plasebotutkimuksessakin: tutkimuksia ylipäänsä on tehty paljon vähemmän kuin lääketieteen alalla. Tästä, meta-analyysien vähäisyydestä huolimatta ei voida päätellä, että CAM yleensä olisi tehotonta, ”vain plaseboa”.

Finniss ym (2010) ovat pohtineet mahdollisuutta, että CAM voisi olla vaikuttavaa juuri plasebovaikutuksen vuoksi , koska moniin hoitoihin liittyy rituaaleja, tietynlainen hoitoympäristö, erityinen hoitosuhde ja yleensä pitkähkö vastaanottoaika verrattuna esimerkiksi lääkärissä käyntiin.  Uskon, toivon ja luottamuksen ilmapiiri voi myös saada aikaan vaikutuksia.

Tutkijat mainitsevat laajan RCT-tutkimusten sarjan, jossa vertailtiin akupunktion, valeakupunktion, hoitamattomuuden ja tavanomaisen hoidon välisiä eroja erilaisten kiputilojen hoidossa. Näissä kokeissa oikeaa akupunktiota saaneiden ja valeakupunktiota saaneiden  tulosmuuttujat eivät juuri poikenneet toisistaan. Se sijaan kummassakin  ryhmässä hoitotulos oli parempi kuin hoitamattomien ja tavanomaista hoitoa saaneiden ryhmässä. Tulosten perusteella tutkijat  (Linde ym, lähde Finniss ym. 2010 artikkelissa) päättelivät, että potilaiden odotukset kivun lievityksestä olivat kaikkein selkein vaikutuksen ennustaja riippumatta siitä kummassa ryhmässä (oikeassa vai valeakupunktioryhmässä) henkilö oli. Positiivisen odotuksen vaikutus kesti yhden vuoden.

Tästä heräsi kysymys, voidaanko plasebohoitoa suositella terveydenhuollossa ilman että huijataan ja kuitenkaan vähättelemättä sen mahdollista terapeuttista vaikutusta. Edellä kuvattuun akupunktioesimerkkiin viitaten lääkäri voisi vastata:

Suosittelen sinua kokeilemaan akupunktiota. Useta laajat tutkimukset ovat osoittaneet että perinteinen akupunktio ei ole tehokkaampaa kuin valeakupunktio, mutta molemmat näistä ovat tuottaneet alaselkäkipuun parempia tuloksia kivun lievityksessä kuin hoidotta jääminen tai tavanomainen hoito. Vaikka erityinen neulojen käyttö ei näyttäisi olevan merkittävää oireiden lievityksessä, niin on mahdollista että akupunktio toimii psykologisella mekanismilla, joka edistää itseparantumista, mikä tunnetaan plasebovaikutuksena. Tällainen selostus vaikuttaisi rehelliseltä. (Finniss ym 2010)

Kaptchukin ja Millerin (2015) näkökulma-artikkelin mukaan näyttää siltä, että plasebo voi merkittävästi lievittää oireita ja tuoda helpotusta potilaan elämään, mutta se ei paranna spesifiä sairautta. Se on kirjoittajien mielestä tärkeä hoidon osa ja tähän mennessä toteutettuja tutkimuksia pitäisi laajentaa, jotta ymmärrettäisiin paremmin plasebovaikutuksen mekanismeja. Kirjoitus päättyy toteamukseen että plasebo on tärkeä osa parantamista/healing:

“In other words  research on placebo effects can help explain mechanistically how clinicians can be therapeutic agents in the ways they relate to their patients in connection with, and separate from, providing effective treatment interventions. Of course, placebo effects are modest as compared with the impressive results achieved by lifesaving surgery and powerful, well-targeted medications. Yet we believe such effects are at the core of what makes medicine a healing profession.”

CAM on suosittua useimmissa länsimaissa. Onko CAM ollut vastaus tähän healing-haasteeseen?

Lähteet

Benedetti, Fabrizio. 2014. Placebo Effects (Kindle Locations 69-70). OUP Oxford. Kindle Edition.)

Finniss, Damien G,  Kaptchuk, Ted J, Miller, Franklin, Benedetti, Fabrizio. 2010. Biological, clinical, and ethical advances of placebo effects. Lancet 2010; 375: 686–95.http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(09)61706-2/abstract

Gøtzsche, P. C. (2014) Tappavat lääkkeet ja järjestäytynyt rikollisuus. Näin lääketeollisuus on turmellut terveydenhoidon. Sitruunakustannus. Norhaven Tanska.

Harrington A. 2008. The Cure Within. A History of Mind-Body Medicine. WW.Norton & Company. New York.

Kaptchuk  Ted J and Miller Franklin G 2015.  Placebo Effects in Medicine. The New England Journal of Medicine. 373;1 July 2, 2015 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1504023#t=article

Louhiala, P., Puustinen, R. (2008) Rethinking the placebo effect. J Med Ethics;Medical Humanities, 34:107–109.

Louhiala Pekka, Kalso Eija.2014. Plasebon monet kasvot. Lääkärilehti 45/2014 vsk 69, s. 2979 – 2982.

Hull SC ym. 2013. Patients’attitudes about the use of placebo treatments: telephone survey. BMJ 2013;347:f3757 . http://www.bmj.com/content/347/bmj.f3757

Carvalho C, Caetano JM, Cunha L, Rebouta P, Kaptchuk TJ, Kirsch I. 2016.Open-label placebo treatment in chronic low back pain: a randomized controlled trial Pain 2016;157(12):2766-2772 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27755279

Kirsch Irving 2013. The placebo effect revisited: Lessons learned to date. Complementary Therapies in Medicine (2013) 21, 102—104.

Moerman, Daniel E. 2011. Meaningful Placebos — Controlling the Uncontrollable. The New England Journal of Medicine 365;2

Moerman, Daniel E. 2013 Against the ‘‘placebo effect’’: A personal point of view. Complementary Therapies in Medicine (2013) 21, 125—130